Medicina.:.Síndrome do X Frágil

Síndrome do X Frágil

O ponto frágil do cromossomo X foi descrito em 1969 pelo Dr. Herbert Lubs, quem o descobriu em uma família com dois irmãos com atraso mental.
Nos finais da década de 70, esta condição foi denominada pelo Dr. Grant Sutherland da forma como hoje é conhecida. Enquanto que as primeiras publicações médicas a esse respeito, apareceram no final dos anos 70, foi nos últimos dez anos que esta síndrome chamou a atenção da comunidade científica.
Em maio de 1991 se obteve a seqüência do gen responsável por esta doença que foi chamado FMR-1 (Fragile X Mental retardation 1 Gene (Verkerk, et al, 1991).

Sítio Frágil

Em células cultivadas de alguns indivíduos existem sítios específicos nos cromossomos que apresentam uma falha de coloração, tendo um aspecto de constrição. Esses sítios foram denominados sítios frágeis. Eles parecem ser locais nos cromossomos suscetíveis a quebras cromossômicas. Estão presentes nas preparações normais, tendo que ser evidenciados alterando o meio no qual as células estão sendo cultivadas.
Existem 17 sítios frágeis mapeados no genoma humano que ocorrem em metáfases exatamente nos mesmos pontos em qualquer individuo. O grupo mais comum de sítios frágeis é induzido por um meio de cultura pobre em ácido fólico, e portanto são chamados sítios sensíveis ao folato, são herdados como caracteres mendelianos codominantes, indicando uma seqüência de DNA única no sítio frágil.
Muito embora se suponha que os sítios frágeis sejam locais de quebra cromossômica, até agora só um distúrbio humano, a síndrome do X frágil, foi associado à ocorrência de um sítio frágil.

Freqüência

Segundo as estatísticas de diversos autores, somente na Argentina o número de pessoas afetadas é de 1.200.000, cifra certamente surpreendente, e que inclui todas as formas e causas do retardo mental. Deste total, segundo o ilustre geneticista inglês, Dr. Leonel Penrose, ao redor de 300.000 pessoas padeceriam a Síndrome do X Frágil.
Define-se a síndrome do X frágil (SXF) como uma condição genética hereditária, devido à presença de uma alteração molecular ou quebra no ponto q27,3 ou q28 do cromossomo X, a qual associa-se a problemas de conduta e aprendizagem e de diversos graus de atraso mental.
Afeta 1 em cada 660 homens, enquanto que sua incidência é de 1 de cada 2.500 mulheres. Esta diferença deve-se ao fato de que os homens têm apenas um cromossomo X, podendo este ter, neste caso, o ponto frágil. Ao contrário, as mulheres têm dois cromossomos X e um deles é normal, podendo desta forma substituir a função do cromossomo alterado.


Bases Moleculares

A alteração fundamental desta síndrome a nível molecular se dá no gene FMR1 que se encontra danificado estruturalmente. A mutação consiste em um maior número de repetições de uma seqüência de ADN, com relação aos indivíduos normais, que apresentam de 6 a 54 cópias. Nos portadores desta alteração, esta seqüência se repete de 55 a 230 vezes, e nas pessoas afetadas se amplia em 4000 cópias.
O resultado da completa mutação, é o desaparecimento do gene, com a conseqüente ausência do seu produto protéico (FMRP). Esta proteína se apresenta em muitos tecidos e em maior abundância no citoplasma dos neurônios. Ela é de vital importância ao nível da sinapse, que é o lugar de contato dos neurônios, porque regula a síntese de proteínas, importantes para a função dendrítica.
Sendo as dendrites e suas prolongações as regiões neuronais de contato sináptico por excelência, não é difícil compreender porque uma alteração neste nível seja, em grande parte, a causa do atraso mental que sofrem os indivíduos afetados pela SXF.

Características Clínicas

Os sintomas que costumam estar presentes no homem, são diferentes na mulher.
Freqüência da síndrome no homem: 1 de cada 660 nascimentos. Os sintomas no homem são:
Região frontal algo protuberante.
Rosto alongado
Orelhas aumentadas, freqüentemente com implantação baixa.
Palato ogival
Leve prognatismo (projeção da mandíbula para a frente)
Macroorquidismo (aumento do tamanho testicular), em 80% dos casos.
Disfunção na fala, ecolalia (repetição relativamente automática de frases ou palavras dirigidas ao doente), perseveração (continuação e repetição involuntária de uma resposta de conduta depois de começada), gaguejo e, às vezes, explosões em que criam frases curtas.
Conduta que vai de amigável a violenta.
Costumam apresentar autismo infantil. Padrão de personalidade passivo-retraído muito grave que se evidencia na primeira infância e se caracteriza por mutismo, indiferença interpessoal e atos repetidos sem sentido.
Pobre contato ocular (vista perdida).
Onicofagia (roem unhas), em muitos casos desde uma idade muito precoce.
Hipotonia (falta de tônus muscular). Às vezes, é o sintoma que leva à consulta inicial. Quer dizer que a criança não tem força para manter-se sentada ou pôr-se de pé, outras vezes tem dificuldade para mamar no peito ou para sugar a mamadeira.
Atraso intelectual de leve a profundo.
Convulsos (20%). Quando são tratadas cronicamente com anticonvulsivos, costumam sofrer um impacto na neuroquímica do cérebro, já que os anticonvulsivos diminuem o valor sérico do ácido fólico, com conseqüente agravamento do quadro.

Características mais Comuns no Quadro Clínico da Síndrome X Frágil

Retraso intelectual de leve a profundo.
Hipotonia.
Macro-orquidismo, ou aumento do volume testicular.
Implantação baixa das orelhas.
Retraso na aparição da fala.
Problemas de atenção e conduta.

A Síndrome do X Frágil na mulher

É freqüente encontrar crianças do sexo feminino com esta síndrome que são clinicamente normais, sendo geralmente a causa da consulta, as dificuldades na aprendizagem ou na conduta.
Neste sentido, devemos ter presente que a mulher que tem 4% ou menos das células afetadas, costuma ter coeficiente intelectual normal. Por outro lado, as crianças de sexo feminino, na sua maioria são assintomáticas. Além disso, estatisticamente só um terço delas apresentam um moderado atraso mental.
No caso de crianças do sexo feminino é importante levar em conta a Síndrome do X Frágil não só como fator de alterações da conduta da aprendizagem, mas também, para fazer um correto assessoramento genético.

O diagnóstico

Sabendo quais são as suas características clínicas, e o que é SFX, podemos ter uma aceitável orientação, para formar um diagnóstico.
Os motivos da consulta podem ser vários e não somente os relacionados com alterações do coeficiente intelectual.
Um dos problemas que o medico enfrenta é o de encontrar-se com os pais que trazem a seu filho para consulta, com problemas de atenção, problemas de conduta, hipercinesia ou falta de tônus muscular. A pergunta que fazem ao médico, e que é motivo da preocupação, é saber o que tem o seu filho e qual é o seu prognóstico.
Freqüentemente a resposta é que a criança está amadurecendo bem; tudo é questão de tempo. Enquanto isso, a criança costuma a ser medicada, recebe apoio psicológico ou algum tipo de estimulação, mas o tempo passa e a criança não melhora. O pior é que, além de uma falta de progresso, os pais se deparam com o fato de que verdadeiramente não sabem o diagnóstico de seu filho. Isto se soma à justificada angustia familiar.
Com o decorrer do tempo se nota déficit intelectual, sobretudo com o ingresso a escola. Esta situação torna-se cada vez mais grave e torna-se crônica, gerando uma conduta familiar, com um grande sentimento de frustração.
Mas as situa coes costumam ser cada vez mais confusas. Algumas vezes, soma-se o fato de que a criança tem alguma má-formação ou nasceu de um parto que, por alguma dificuldade, exigiu o uso de fórceps.
Em outras oportunidades, o paciente sofreu de um determinado grau de anoxia (falta de oxigênio ou ficou azul) ao nascer, ou nasceu envolto no cordão umbilical. Sem dúvida, as lesões produzidas por anoxia ou por traumatismos mecânicos podem ter um papel importante, e até mesmo decisivo, no atraso da maturação que a criança apresenta. No entanto, estes problemas no parto podem ser conseqüência do estado do feto antes do nascimento, e não a causa dos problemas que originam a consulta.
Por último, devemos mencionar que em muitas ocasiões as crianças são tratadas com anti-epiléticos. Estes são usados como tratamento da doença original, que não é. Além disso, se a criança tem um cromossomo X frágil, os anti convulsivos pioram o quadro poque diminuem os níveis de acido fólico; é por isso que, na duvida, é conveniente fazer um estudo cromossômico para descartar a fragilidade do cromossomo X.
Para evitar essas situações devemos ter em conta que fazer o diagnóstico o quanto antes, é de crucial importância. Este deve ser clinico e citológico. Muitas dessas crianças têm boas possibilidades terapêuticas, mas o seu futuro depende do diagnostico correto.

Critério diagnóstico

Começo antes dos 30 meses
Falta progressiva de resposta às pessoas
Déficit importante no desenvolvimento da fala
Se a falta está presente, aparecem características particulares como ecolalia e linguagem metafórica
Respostas incoerentes a diferentes aspectos do meio ambiente: resistência às mudanças ou apego a objetos animados e inanimados
Não há alucinações ou incoerência.

Devemos levar em conta que nos casos em que são encontradas algumas características descritas na historia clinica, é necessário um exame cromossômico. Isso permitirá descartar ou confirmar a presença de um cromossomo X Frágil.
Também pode ocorrer que a apresentação clínica seja compatível com a SXF mas seu cariótipo, ou seja o resultado do estudo cromossômico, seja normal. Neste caso deve ser feito um estudo de biologia molecular que deverá esclarecer a dúvida. Desta maneira, um cariótipo normal não é suficiente para descartar uma SXF e, frente a dúvida, se faz um exame molecular.
Em primeiro lugar, o motivo pelo qual se realiza o exame cromossômico, deve-se a que o quadro clínico poderia estar vinculado a outro tipo de alterações cromossômicas que só podem ser detectadas em exames destas características.
Para completar o diagnostico, é importante realizar um exame de neurotransmissores com o objetivo de saber que tipo de alteração bioquímica deve ser corrigida.

Tratamento

Há mais de 15 anos o Dr. Le June utilizou o ácido fólico para tentar reverter a síndrome. Está prática baseou-se no fato de que o ponto frágil é dependente do ácido fólico. Isto significa que em presença desta substancia era possível observar in vitro, que baixava a percentagem de células com o ponto frágil.
Acreditou-se que também era possível reverter alguns aspectos do quadro clinico, mas isto não ocorreu. O que se conseguiu nesta experiência foi diminuir a percentagem de pontos frágeis visíveis no microscópio óptico.
Na atualidade, as possibilidades terapêuticas destes pacientes mudaram de uma maneira substancial. Focalizando o problema adequadamente, aparecem mudanças de intelecto, na expressão e na atenção. Na maioria dos pacientes, esta melhoria se nota em poucos meses. Parecem mais adultos, falam melhor e prestam mais atenção, sentem-se partícipes e não só um apêndice do grupo familiar. Por outro lado, a família e os amigos, ao observarem sua melhoria agem de forma normal, e isto faz com que eles se sintam muito melhor. Ao contrário da atitude anterior que, sem perceberem em muitos os casos, deixavam-o de lado.
Baseado nas experiências anteriores e nas próprias pesquisas. O Dr. Herman Bleiweiss começou a utilizar neurotransmissors no tratamento.
Foi no Congresso de Psiquiatria de 1989, realizado na Grécia, que apresentou este novo tratamento.