Mecanismos da Alergia
As proteínas, os ácidos nucléicos, alguns polissacarídeos e outras moléculas de grande peso molecular (macromoléculas), oferecem, devido à sua grande complexidade, uma enorme variedade de compostos. Cada organismo fabrica suas próprias macromoléculas imprimindo nelas " um carimbo ", que faz delas diferente das fabricadas por outros organismos. Isto permite ter uma identidade e defender-se das invasões estranhas. O sistema imunológico é o encarregado de cumprir essas funções.
Esse sistema imunológico é capaz de reconhecer suas próprias macromoléculas e identificar o ingresso de macromoléculas estranhas chamadas de antígenos. Neste último caso fabricam-se proteínas destinadas a unir-se às invasoras anulando-as, estas proteínas são os anticorpos. Esta reação mutua é sumamente específica e constitui um mecanismo de defesa.
Os anticorpos são e natureza protéica , pertencem ao grupo das globulinas e são chamados de imunoglobulinas. As imunoglobulinas humanas são divididas de acordo com suas características físico-químicas em IgG, IgA, IgM, IgF, IgD, e IgE. Nas Alergias os anticorpos pertencem principalmente aos grupos IgE, IgM e IgG, esta última, chamada reagina, é a responsável pela Alergia de tipo II.
Algumas substâncias não macromoléculas, chamadas haptenos, de peso molecular não muito alto e de estrutura química relativamente simples, podem induzir a elaboração de anticorpos. Isto deve-se a um mecanismo indireto onde o hapteno une-se previamente a uma proteína ou macromolécula. De esta união obtém-se o antígeno através de uma ligação estável e geralmente covalente.
O sistema imunológico pode falhar e não cumprir com sua obrigação ou até voltando-se contra o indivíduo. Isto pode acontecer de duas maneiras, funcionando de forma insuficiente (imunodeficiência) ou exagerada em relação a substâncias que normalmente são bem toleradas pela maioría, isto se conhece pelo nome de Alergia. Então, a Alergia é a reação antígeno-anticorpo, mas esta não é a causa imediata das manifestações, estas produzem-se pela liberação ou ativação de substâncias biológicas sumamente ativas. As mesmas causam uma série de mudanças na musculatura lisa , nas paredes dos vasos, no sangue e em diversas glândulas que dão como resultado a sintomatologia própria da reação alérgica.
Mecanismo de Alergia medicamentosa
Alergia Medicamentosa
Chamamos Alergia a um estado adquirido de capacidade de reação alterada. Tem como característica ser específica para determinado estímulo onde está involucrada a reação antígeno-anticorpo. Quando o estímulo é um medicamento passa a chamar-se " Alergia medicamentosa ".
As Alergias medicamentosas correspondem a 10% de todas as reações adversas. A Alergia pode ser distinguida de outras formas de toxicidade medicamentosa em diversos aspectos. Em primeiro lugar, é necessária a exposição anterior ao fármaco ou a um composto estreitamente aparentado para provocar a reação. Em segundo lugar, a gravidade da resposta é freqüentemente independente da dose. Em terceiro lugar, a natureza do efeito desfavorável é função não do fármaco injurioso mas do mecanismo de imunização compreendido. E, finalmente, a reação é imprevisível; usualmente ocorre em pequena porção da população às vezes em pacientes que foram previamente tratados em inúmeras ocasiões sem contratempos.
Os fármacos diferem enormemente em potencial antigênico. Certos compostos (cafeína e epinefrina, por exemplo) jamais causam Alergia medicamentosa; outros (feniletilidantoína, por exemplo) manifestaram-se demasiadamente alergênicos para uso humano. Com fármacos comumente implicados clinicamente em reações alérgicas (penicilina, sulfonamida, quinidina, etc), a incidência de tais respostas é de 5%. Além dos agentes de alto peso molecular (insulina, dextrano, polipeptídeos), os fármacos não são antigênicos no estado livre, mas devem ser ligados a moléculas transportadoras endógenas, como dito anteriormente, a fim de gerar respostas imunológicas. Porquanto estes terapêuticos são não raro quimicamente inertes, eles geralmente requerem ativação por metabolismo ou por luz solar (foto-Alergia) antes de servir de haptenos na formação de antígenos.
As características da Alergia às drogas são:
Reações diferentes da ação terapêutica normal da droga.
Independente da dose. Quantidade mínimas, muito abaixo da dose terapêutica, podem ocasionar os sintomas.
É necessário uma exposição anterior à droga ou a outra substância com ela relacionada imunologicamente. Existe um período de sensibilização entre a primeira exposição e aquela que desencadeará os sintomas.
Surgem sintomas definidos e clássicos, geralmente ocasionados também por outras etiologias. As reações às drogas mimetizam praticamente todos os quadros.
A mesma droga pode produzir reações variadas no mesmo indivíduo. Entretanto, cada droga tem preferência para produzir um limitado número de reações.
As reações são reversíveis (com a parada do uso da droga cedem os sintomas), recorrentes ( os sintomas voltam com a medicação) e imprevisíveis ( os sintomas podem variar em graus de intensidade, tornando-se graves ou mesmo fatais(.
As reações podem ser ocasionadas por outras substâncias de estrutura inicial semelhante ou após transformações no organismo.
São fatores importantes nas sensibilizações às drogas:
A dose do antígeno, quanto maior a quantidade da droga administrada, maior a possibilidade de sensibilização.
Duração da terapêutica, quanto maior o tempo de uso da droga, maior a probabilidade de se instalar a sensibilização.
Via de administração, as reações e suas freqüências variam com a via de administração indicada.
Capacidade reacional individual.
Classificações da Alergia Medicamentosa
As reações alérgicas em geral, podem ser classificadas de acordo com o tempo em que elas levam a mostrar sua sintomatología em:
Imediatas: surgem 30 minutos após a administração do fármaco e não apresentam infiltração celular. Manifestam-se principalmente com a dilatação dos vasos e edemas, mas também pode apresentar Reações anafiláticas (Shock), reações do tipo Arthus, urticária, angioedema, rinites, asma, etc.
Não imediatas ou retardadas: começam depois de duas horas. Não estão relacionadas diretamente com os anticorpos circulantes, apresentam infiltração celular, principalmente do tipo mononuclear. As reações retardadas subdividem-se em:
Aceleradas: Aproximadamente entre duas e 48 horas após a administração do fármaco. Sintomatología: urticária, angioedema, erupções cutâneas, febre, transtornos gastrointestinais, nefronpatías, etc.
Tardias: Aparecem com um retardo de três ou mais dias após a administração do medicamento. Às vezes após ter deixado de administrá-lo. Em ocasiões, semanas ou meses depois. Sintomatología: Doença do soro, urticária, eczemas, Lúpus eritematoso, eritema multiforme ou polimorfo e outras manifestações cutâneas mucosas ou cutâneo-mucosas, mudanças sangüíneas, agranulocitose, anemias hemolíticas e manifestações viscerais como hepatites necróticas, hepatites colestáticas, nefronpatías, miocardites intersticial, neurites polineurites, gastrites hematemesis, neumontis Loeffler, conjuntivites, queratites, etc.
Também podem ser classificados quatro tipos de Alergia medicamentosa que podem ser diferenciados na base dos elementos imunes que os causam e os locais de suas ações.
As respostas de tipo I, ou anafiláticas, incluem as formas imediatas de Alergia medicamentosa, em que os distúrbios aparecem dentro de um minuto ou horas após tomar a droga. A imune-reação subjacente é iniciada pela fixação do antígeno aos anticorpos IgE ligados à superfície dos mastócitos e basófilos. A desgranulação celular subsequente e a liberação de histamina e outras substâncias vasoativas é responsável pelos efeitos indesejados. Os principais sinais e sintomas da Alergia do tipo I compreendem o trato gastrointestinal (cólica e diarréia), pele e membranas de mucosas (eritema, urticária, edema angioneurótico), pulmões (broncoconstrição) e vasos sanguíneos (vasodilatação, permeabilidade aumentada). Em sua forma mais grave, a anafilaxia poderá causar morte por obstrução da passagem aérea ou colapso cardiovascular dentro de poucos minutos da exposição à droga. A injeção parenteral do fármaco tem maior probabilidade de produzir reações potencialmente fatais do que o uso oral ou tópico. Não obstante, têm morrido pacientes em conseqüência da aplicação tópica de menos de 1 micra grama de penicilina. Crê-se que pacientes com diátase alérgica (notada por anamnese de febre do feno ou asma brônquica) são mais propensos a manifestar graves reações do tipo I. A resposta anafilática imediata é o único tipo de Alergia medicamentosa que o dentista poderá ser forçado a tratar sem o benefício de respaldo médico. A epinefrina é a droga de escolha para anular as manifestações de uma resposta grave; os antihistamínicos e adrenocorticóides são úteis como medicamentos adjuvantes. Nas Alergias do tipo I (mais adiante) a reação é iniciada quando um antígeno se combina com IgE na membrana do mastócito ou basófilo. As reações mais freqüentes consistem em febre do feno, asma, e Alergia a penicilina e alimentos
As reações do tipo II, ou citotóxicas, são causadas por anticorpos circulantes tais como IgG ou IgM. Quando um constituinte da membrana plasmática serve de hapteno, a ligação da imunoglobulina é seguida pela fixação do complemento e lise da célula. Muitas anemias hemolíticas, leucopenias e trombocitopenias induzidas por fármacos são o resultado de destruição imunológica. As respostas do tipo II são geralmente retardadas, manifestando-se diversas horas ou dias após a administração do fármaco
As reações do tipo III, ou imune-complexo, ocorrem quando os complexos antígeno-anticorpo solúveis formam espaços intravasculares ou intersticiais. A deposição dos complexos nas paredes dos vasos sanguíneos de pequeno calibre e a ativação do complemento atraem neutrófilos para a área. Estas células perdem os grânulos nas tentativas de remover os complexos, libertando enzimas lisossômicas que causam lesão tecidual local e promove trombose dos vasos afetados. As reações do tipo III podem induzir numerosas seqüelas desagradáveis, algumas das quais podem ser muito graves. Observam-se também reações que não se podem distinguir dos quadros clínicos doentios como lupo eritematoso e eritema multiforme. A lesão é causada por enzimas lisossômicas liberadas pelos leucócitos polimorfonucleares que infiltram a área. Nesta hipersensibilidades estão implicadas na glomerulonefrite pós-estreptocócica aguda, hepatite sérica crônica, artrite reumatóide e doença do soro.
As reações do tipo IV são sinônimas de imunidade mediada por células. Os linfócitos T sensibilizados expostos ao hapteno do fármaco ou seu conjugado liberam mediadores solúveis, chamados linfocinas, que atraem células adicionais (linfócitos, macrófagos) à sede antigênica. As lisozimas e outras substâncias (incluindo linfocinas tóxicas) elaboradas pelas células recrutadas produzem necrose tecidual local. As reações do tipo IV são geralmente retardadas por causa do tempo exigido para que as células efetoras se concentrem na áera comprometida. Para os dentistas, uma importante imune-reação celular é a dermatite de contato adquirida pela exposição repetida das mãos a anestésicos locais de função éster como a procaína. Antes da disponibilidade de anestésicos de função amida, a Alergia a procaína complicava sobremaneira a prática clínica. Mesmo hoje em dia, a Alergia provocada pelos anestésicos locais de função éster apresenta problema considerável devido à variedade de substâncias que podem estabelecer reação cruzada e provocar exantema eczematóide: metilparabeno, conservante farmacêutico de emprego generalizado; p-fenilenodiamina, componente de corante para cabelos; e diclorofeno, germicida empregado em sabões.
A hipersensibilidade da CMI, ou Alergias do tipo IV, é comum com pacientes submetidos a transplantes e podem incluir células citotóxicas ou linfocinas ou ambas. Há em alguns casos manifestações dérmicas.
Precauções a ser tomadas pelo cirurgião dentista
A melhor forma de tratar um processo alergênico é evitando-o. Embora nem sempre possam ser impedidas as Alergias a fármacos, a sua freqüência de ocorrência pode ser reduzida ao mínimo observando as precauções seguintes.
Determine uma anamnese adequada. Se um paciente apresenta uma anamnese presuntiva de Alergia medicamentosa, é importante descobrir a identidade da preparação desencadeante e determinar se a reação é, de fato, consistente com etiología imunológica
Evite o fármaco alergênico e aqueles que provavelmente apresentam reação cruzada. Um paciente verdadeiramente alérgico a uma droga não deve receber de novo o agente ou congênere, a menos que seja imperiosa a necessidade daquela medicação determinada.
Evite a administração do fármaco inapropiado. Em um estudo, a revisão de 30 casos fatais devido à penicilina revelou que o antibiótico nem sequer era indicado em menos de 50% dos casos examinados *
Promova o uso oral e limite a exposição tópica. Em base quantitativa, as vias oral e tópica são, respectivamente, o menos e o mais alergênico dos meios de administração de fármacos.
Exija um teste de Alergia, quando apropiado. Embora tais métodos sejam geralmente falíveis e possam ser perigosos, os testes dérmicos para detectar Alergia a penicilina mostram-se latamente proféticos, tendo-se também sustentado que funcionam no caso dos anestésicos locais. O teste de Alergia pode ser necessário quando não se dispõem de alternativas adequadas ao fármaco em questão.
*Referência citada em Rosenthal, A. Follow-up study of fatal penicillim reactions. Journal of American Medical Association 1958.
Testes alérgicos com medicamentos
Os testes cutâneos, por escarificação ou intradérmico, podem ser usados para identificação das drogas responsáveis por reações do tipo I.
Apresentam, porém, vários inconvenientes ou causas de erro:
Podem ser perigosos, com reações anafiláticas graves.
Podem determinar falsas reações positivas, pela ação irritante (certos medicamentos)
Podem provocar reações negativas.
Podem acarretar aparecimento de pápula, por liberação de histamina por mecanismo não imunológico (exemplo: codeína).
Os testes de contato com medicamentos apresentam resultados seguros, desde que realizados com técnica correta e nas concentrações e veículos adequados.
Os testes de transferência passiva de Prausnitz-Kustner não dão bons resultados e os de Koenigsteim-Urbach e de Lehner-Rajka, embora melhores, são de difícil realização. Os teste in vitro, de degranulação dos basófilos e transformação dos linfócitos, não são práticos. O misto- in-vitro e cutâneo - da janela na pele para observação do afluxo dos eosinófilos tem também limitado valor diagnóstico.
O melhor teste ainda é a exposição cuidadosa aos medicamentos suspeitos. è limitado quando os sintomas clínicos observados forem graves, uma vez que as substâncias mesmo diluídas podem reproduzir sintomas intensos.
Nos casos de reações adversas pouco acentuadas às drogas são usadas bactérias com os principais medicamentos e aditivos alimentares para essa pesquisa por exposição.
Fenômenos alérgicos a anestésicos locais.
Os anestésicos locais raramente causam reações alérgicas; contudo, quando sobrevem uma, m geral se deve a derivado de éster do ácido p-aminobenzóico ( já dito antes ). O metilparabeno, conservante usado em determinadas especialidades farmacêuticas de anestésicos locais, pode também servir de vez em quando como estimulante antigênico. Erupções urticárias, exantemas eritematosos e outras respostas dermatológicas representam manifestações comuns da alergia aos anestésicos locais e são normalmente tratados como anti-histamínicos. respostas anafiláticas de natureza grave exigem epinefrina.
Apesar da baixa incidência de alergia verificável ás soluções de anestésico local, percentagem relativamente alta de indivíduos apresenta anamnese de hipersensibilidade provável aos anestésicos locais. Muitos deste casos consistem em ansiedade ou reações tóxicas diagnosticadas erroneamente como sendo de origem imunológica. Tais enganos são particularmente aparentes quando se trata de amidas, pois as pesquisas, em sua maioria, comprovam que este compostos são essencialmente não-alergênicos.* Quando está compreendido um único agente, a substituição por outro anestésico local é o método mais simples de resolver o problema, caso se dê consideração ao fato de que os ésteres podem manifestar alergenicidade cruzada. A seleção do fármaco torna-se mais difícil quando um paciente afirma ser alérgico a todos os agentes convencionais. A difenidramina ( na concentração de 1%, com ou sem epinefrina a 1:100.000 ) tem sido usada com êxito em tais casos, mas sua conveniência como anestésico local é limitada. Um meio alternativo consiste em fazer triagem para determinar a alergia medicamentosa. Conquanto os métodos de testar a sensibilidade são um tanto precários e podem ser potencialmente perigosos, não foram ainda observadas reações negativas falsas como os anestésicos locais que utilizam a técnica intracutânea. Por isso, os fármacos que dão resposta intracutânea negativa podem ser usados com razoável garantia de segurança.
*Arora, S., and Aldrete, J.A. Investigation of possible allergy to local anesthesic drugs: correlation of intradermal with intramuscular injections. Anesthiology Reviews, 1959.
Reações alérgicas à penicilina
As reações alérgicas à penicilina foram classificadas em três grupos, com base no tempo de desenvolvimento. Reações alérgicas agudas, aceleradas e reações de hipersensibilidade retardadas, já demostradas na página 4 nas " classificações da Alergia medicamentosa ".
As reações de início retardado à penicilina podem também ser vistas na cavidade oral como glossite aguda, língua sarrenta, melanoglossia, quilose e grave estomatite com perda da mucosa bucal. Tais reações têm geralmente sido resultado do uso tópico da penicilina na cavidade oral, mas também ocorrem (embora menos freqüentemente) quando a penicilina é administrada por outras vias. A doença do soro é reação alérgica que também cai nesta classe, embora possa assumir forma acelerada se o paciente tiver sido exposto anteriormente . Via de regra, aparece quando a duração da penicilinoterapia se estende por mais de uma semana, em geral leva pelo menos seis dias para evoluir e pode ocorrer uma semana ou mais após suspensão da terapia. A doença dos soro não é alergia mediada por célula, mas resultado da deposição de complexos de anticorpos ( IgG ou IgM ) mais complemento nas paredes das arteríolas. Caracteriza-se por febre, exantema ( urticária, erupções maculopapulares ), atralgia e linfadenopatia. O tratamento é sintomático. O clínico deve estar ciente que uma reação alérgica à penicilina pode manifestar-se apenas por febre e que a persistência da hipertermia em face da remissão de uma infecção é prova de que a febre pode ser devida à alergia medicamentosa. Em geral, tais quadros clínicos febris desaparecem dentro de 24 a 36 horas após a suspensão da droga.
No desenvolvimento de anticorpos à penicilina, não é a molécula intacta da penicilina que reage com a proteína para formar o antígeno completo, mas sim seus produtos de degradação. Um dos derivados mais reativos da penicilina é o ácido penicilênico, que reage com os resíduos de lisina para formar o determinante antigênico maior. Este determinante peniciloílico constitui mais de 95% dos conjugados hapteno-proteína da penicilina; os anticorpos a ele medeiam as reações urticariais aceleradas e tardias e algumas reações maculopapulares e eritematosas cutâneas. Os restantes 5% dos antígenos de penicilina consistem em proteínas conjugadas por outros grupamentos da penicilina (por exemplo, ácido penicilóico) ou de derivados não-peniciloílicos do ácido penicilênico. Estes determinantes antigênicos menores, assim chamados por causa de sua menor abundância, são, na verdade, responsáveis pela maioria das reações alérgicas de início imediato. A síndrome da atralgia recorrente associada com a penicilina também parece ser mediada por estes determinantes menores.
As reações alérgicas à penicilina são relativamente não-antecipadas. Embora os pacientes que experimentam reações adversas à penicilina sempre devam ser considerados alérgicos a menos que se prove o contrário, os testes de prova mostram com três quartos de tais indivíduos, com o tempo, perdem sua predisposição à penicilina. Por outro lado, os pacientes que tomaram penicilina durante anos sem quaisquer problemas podem subitamente desenvolver reação alérgica, que vai desde as formas mais brandas até as mais graves. Os pacientes com histórico pessoal ou familiar de atopia (alergia a alimentos, pó, pólens, etc) exibem freqüência maior de alergia à penicilina do que os outros indivíduos. Em tais pacientes, a penicilina deve ser empregada com cautela e evitada quando possível.
Tratamento das Reações Alérgicas
As reações de hipersensibilidade imune são classificadas de acordo com o mecanismo imunológico compreendido. Os tipos I, II e III são mediados por imunoglobulinas, enquanto o tipo IV é mediado pela CMI como já nos referimos anteriormente.
O principal objetivo do tratamento da hipersensibilidade do tipo I consiste em evitar a liberação da histamina, neutralizá-la ou inverter-lhe os efeitos. Os fármacos antihistamínicos, que bloqueiam de modo competitivo as ações da histamina, são os já citados acima: antagonistas H1 e H2.
As aminas simpatomiméticas (fármaco adrenérgico que pode ser uma edefrina ou epinefrina), que atuam como antagonistas fisiológicos da histamina e de outro mediadores da Alergia, e que inibem a liberação destas substâncias pelos mastócitos ao estimular a formação de cAMP, são também úteis no tratamento deste tipo de Alergia. A edefrina tem a vantagem de ser bem absorvida por via oral e de proporcionar atividade por uma hora ou mais. As soluções de epinefrina, que devem ser administradas por via parenteral, proporcionam o mesmo alívio e proteção, mas muito mais eficaz e rapidamente. Para reações alérgicas agudas que compreendem urticária e edema angioneurótico, deve ser adequada a injeção subcutânea de 0,3 a 0,5 ml de epinefrina 1:1000. Distúrbios fulminantes tais como choques anafiláticos exigem absorção mais rápida de epinefrina do que aquela proporcionada por injeção subcutânea, sobretudo se a circulação estiver prejudicada. Recomenda-se a injeção intramuscular de 0,4 a 0,6 ml de epinefrina ou, se o paciente já foi previamente preparado para injeções intravenosa, a administração intravenosa lenta de epinefrina de 1:10000. Com esta última rota de administração, há considerável risco de precipitar arritmias cardíacas e fibrilação ventricular graves.
O cromglicato sódico é outro fármaco que impede a desgranulação dos mastócitos. O fármaco estabiliza o sistema de adenilciclase-cAMP, mas não exerce nenhum efeito direto sobre a ação da histamina autacóides relacionados. O cromoglicato sódico é apenas útil como agente local; em geral, é utilizado na forma de pó, que é insuflado como aerossol ou depositado diretamente nas narinas. O fármaco foi também submetido a ensaios terapêuticos preliminares em pacientes com colite ulcerativa, doença com possível alteração do processo imune.
Alguns fármacos ansiolíticos também funcionam como anti-histamínicos, como o difenilmetânico. A estrutura química da hidroxizina é semelhante a de alguns dos anti-histamínicos piperazínicos. Os análogos da hidroxizina são usados principlamente como anti-histamínicos em vez de agentes ansiolíticos, cuja função é diminuir o tono muscular, reduzir a ansiedade, entre outros.
Outro método de tratamento das hipersensibilidades de tipo I está em fase de estudo*. A IgE, que medeia as reações atópicas, exerce esta ação devido à sua propriedade singular de ligar-se a receptores presentes na membrana do mastócito. A fixação ocorre em centro de ligação específico sobre a molécula de imunoglobulina. Sintetizou-se um pentapeptídeo (Asp-Ser-Asp-Pro-Arg) com a mesma seqüência de aminoácidos do local de ligação, e verificou-se que ele inibe as reações a testes cutâneos do tipo I. este peptídeo é agente terapêutico promissor, visto que inibe a reatividade cutânea não só através da competição pelos receptores situados na membrana dos mastócitos, mas também através do deslocamento ed IgE fixada na membrana do mastócito.
Os agentes imunossupressores que inibem a produção de auto-anticorpos e fagocitose são utilizadas no tratamento das hipersensibilidades auto-imunes graves do tipo II. Com freqüência , os corticosteróides e a azatioprina ou metotrexato são utilizadas em associação. Doses elevadas de glicocorticóides podem ser úteis na atenuação do espasmo brônquico e do edema laríngeo. Nesta situação, os glicocorticóides também atuam no sentido de aumentar a contração cardíaca e realçar os efeitos vasculares das catecolaminas. Contudo, os efeitos máximos dos glicocorticóides não ocorrem se não varias horas após a administração. A inibição exercida por glicocorticóides sobre fenômenos imunológicos pode resultar de uma ou mais ações sobre as células linfóides: alteração na produção ou liberação de células da medula óssea, modificação de sua capacidade de migrar até zonas de reações imunológicas ou inflamatórias, remoção de células da circulação por destruição ou seqüestro em diversos compartimentos teciduais ou supressão direta de suas funções fisiológicas, tais como a produção de linfocinas e anticorpos. Outro mecanismo pode compreender a inibição da fagocitose e subseqüente digestão do antígeno por macrófagos, ocorrência indispensável ao desenvolvimento de algumas respostas imunológicas. A hidrocortisona interfere com a migração de neutrófilos e fagócitos mononucleares para o local da resposta alérgica ( inflamação ; a capacidade fagocitária e digestiva dos macrófagos também é reduzida. Finalmente, a hidrocortisona inibe a formação de tecido de granulação por retardar a proliferação capilar e fibroblástica e a síntese de colágeno.
Os corticosteróides são úteis no tratamento das Alergias a imunocomplexos, do tipo III, devido principalmente às suas propriedades antiinflamatórias. Nos casos graves pode-se administrar azatioprina ou ciclofosfamida, a fim de suprimir a resposta imune e permitir o uso de quantidade reduzida de esteróides. O uso contínua de corticosteróides em doses farmacológicas pode causar supressão adrenal e hiperadrenocorticismo. O risco de supressão drenal depende da dose, bem como da duração da ação da droga específica e da duração do tratamento. A prednisona a prednisolona, por exemplo, provocam menos complicações de ação prolongada, como a betametasoma e a dexametasona. De fato, a administração de uma droga de ação curta por período breve geralmente não causa toxicidade significativa. Costuma-se adotar a administração oral de corticosteróides em regime de dias alternados. Os pacientes sofrem menos reações adversas com este regime e causam menos supressão renal.
As Alergias do tipo IV, isto é, hipersensibilidade da CMI, podem incluir células citotóxicas ou linfocinas ou ambas. A rejeição de enxerto é exemplo da influência dos linfócitos citotóxicos. Os pacientes submetidos a transplantes são tratados com agentes imunossupressores associados . por exemplo, um esquema para o tratamento de pacientes submetidos a transplante cardíaco inclui prednisona, azatioprina e ALS. Além disso pode-se utilizar a radioterapia para suprimir a atividade dos linfócitos sensíveis a antígeno. O tratamento da dermatite ed contato, que é manifestação dérmica da Alergia de CMI, é sintomático. O tratamento com corticosteróides, quer local, quer em caso grave, sistêmico, é utilizado para controlar a inflamação.
*Hamburger, R.N. Peptide inhibition of the Prausnitz-Küstner reaction. Science, 1975
Principais medicamentos usados no tratamento das alergias
Anti-Histamínicos
Os anti-histamínicos têm somente indicações nas doenças alérgicas que respondem por mecanismo extrínseco, onde o mediador principal é a histamina. Sua maior utilidade é na urticária e em outras reações alérgicas imediatas onde predomina o prurido. São facilmente absorvidos no trato gastrointestinal e nos locais parenterais de administração. Os efeitos aparecem 15 a 30 minutos após a administração oral, atingindo o ápice em uma hora e perdurando, em média, por três a seis horas.
Os diversos anti-histamínicos têm sua função farmacológica normal variável em intensidade. A hidroxizina tem a maior ação sobre o prurido, sendo também em muitos caso mais efetiva no tratamento sintomático da urticária, abreviando a duração das pápulas.
Os anti-histamínicos compreendem um grupo de substâncias que antagonizam os efeitos farmacológicos da histamina. Ocupam os receptores histamínicos das células efetoras nos tecidos, bloqueando-os através de um mecanismo competitivo e reversível. esta propriedade está relacionada à sua semelhança com a molécula de histamina.
Os receptores da histamina nos diversos tecidos estão divididos em dois grupos: H1 e H2. Os anti-histamínicos classicamente atuam sobre os receptores H1, impedindo o aumento da permeabilidade capilar e a contração da musculatura lisa do aparelho gastrointestinal e respiratório. A contratura demorada da musculatura brônquica está mais na dependência da substância de reação lenta (SRS), razão por que os antihistamínicos têm pequena atuação na asma.
Apenas os mais modernos anti-histamínicos agem sobre os receptores H2, responsáveis pela ação sobre a secreção gástrica e sobre a musculatura dos vasos sangüíneos (exemplos: burimamide, cimetidina, metiamide). Os anti-histamínicos, além de antagonizarem, atuam sobre o sistema nervoso central e têm ação anestésica local mesmo em doses terapêuticas.
São importantes os efeitos colaterais que os anti-histamínicos podem ocasionar: sonolência estado vertiginoso, fadiga, náuseas, vômitos, tremores, irritabilidade, euforia, insônia, anorexia, constipação, retenção urinária, xerostomia e outros sintomas. Os efeitos colaterais variam nos diversos anti-histamínicos. Assim, a prometazina e a difenidramina têm maior ação sedativa, já a ciproptadina estimula o apetite.
Nas crianças o excesso de anti-histamínicos pode provocar fenômenos tóxicos, como excitação, contrações musculares, febre, convulsões e mesmo morte.
Os anti-histamínicos não devem ser associados ao álcool ou outros depressores do sistema nervoso central, porque podem potencializar esta ação depressora.
Principais drogas anti-histamínicas e suas doses terapêuticas:
Na relação anti-histamínicos, que se segue, são indicadas as doses médias diárias para adultos. Para as crianças deve ser calculada a idade e peso dos pacientes. Correspondem em média de 1/4 à metade da dose do adulto.
Azatadine (maleato), 2 mg
Bromofeniramina (maleato), 16 mg
Buclizina (dicloridrato), 75 mg
Carbinoxamina (maleato), 15 mg
Ciproeptadina (cloridrato), 12 mg
Cloroprofenpiridamina (maleato), 12 mg
Dextrobromofeniramina (maleato), 12 mg
dextroclorofeniramina (maleato), 6 mg
Difenidramina (cloridrato), 150 mg
Doxilamina (succinato), 50 mg
Feniramina (maleato), 75 mg
Hidroxizina (hidrocloreto), 80 mg
Isotipendil (hidrocloridrato), 12 mg
Meclastina, 2 mg
Profenpiridamina, 75 mg
Prometazina (cloridrato), 50 mg
Triprolidina (cloridrato), 7,5 mg
Corticosteróides
Os corticosteróides são produzidos pela córtex da glândula supra-renal. Esta síntese dos corticosteróides é estimulada pelo hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) da glândula pituitária que, por sua vez, é secretadada pela atuação do fator liberador (HRF), originado no hipotálamo. A secreção do ACTH é também controlada pelo nível de corticosteróides, de origem endógena ou exógena, inibe a produção de ACTH.
O uso do ACTH (corticotrofina) está limitado ao diagnóstico da insuficiência adrenal. Na terapêutica foi substituído pelos costricosteróides porque o ACTH pode ativar os mineralocorticóides, provocando distúrbios eletrolíticos: suas doses são mais difíceis de controlar e, embora raramente, são capazes de provocar choque anaflilático.
O ACTH já foi usado com a finalidade de estimular a supra-renal durante o uso prolongado de corticosteróides. Abandonou-se tal orientação porque pode acontecer o contrário: um aumento de supressão da supra-renal.
Não está bem definido o mecanismo de ação dos glicocorticóides. Sabe-se, entretanto, que muitos dos efeitos desses esteróides estão ligados à síntese das proteínas, envolvendo material genético DNA e RNA.
Os glicocorticóides apresentam ações fundamentais que se inter-relacionam:
Reduzem a inflamação, aumentando a resistência da parede capilar, diminuindo a sua permeabilidade, reduzindo assim a passagem de líquidos e impedindo o acesso de neutrófilos e macrófagos ao sítio da inflamação.
Impedem o acúmulo de histamina no local de reação. Parecem não ter ação na formação ou liberação desta substância.
Diminuem a produção da prostaglandina F2 alfa.
Os glicocorticóides provocam reações adversas que obrigam a uma prévia e criteriosa avaliação do seu uso. Essas reações adversas podem ser de tal gravidade que implicam até suspensão da terapêutica corticosteróide.
Efeitos adversos provocados pelos corticosteróides são observados mais comumente quando em tratamento prolongados. O uso de medicamento em período curto, mesmo em altas doses, não acarreta reações apreciáveis.
Os principais efeitos colaterais dos corticosteróides são divididos segundo sua via de administração.
Aplicados por via sistêmica:
Aparência cushingóide.
Obesidade
Diabete
Parada do crescimento
Suscetibilidade às infecções
Diminuição da atividade antiinfecciosa dos leucócitos
Interferência no mecanismo da vitamina D
Osteoporose
Aumento do apetite
Edema
Hirsutismo
Distúrbios mentais
Púrpuras
Amenorréia
Fatigabilidade
Irregularidade menstruais
Distúrbios da coagulação
Equimoses
Dispepsias
Distúrbios emocionais
Irritabilidade
depressão
Úlceras no aparelho digestivo
Trombose
Pancreatite
Hipertensão arterial
Atrofia supra-renal
Retardamento da maturação sexual
Catarata subcapsular posterior
Tromboembolismo
Sangramento gastrointestinal
Aplicados em aerossol:
Suscetibilidade a infecções na boca e faringe.
Aplicações cutâneas:
Estrias cutâneas
Recrudescimento de infecções
Glaucoma
Dermatite de contato
Na maioria dos casos esses efeitos indesejáveis são reversíveis com a parada da medicação, não trazendo seqüelas para o organismo. Os efeitos colaterais dos glicocorticóides podem ser diminuídos pela administração dos esteróides de curta ação em dias alternados, mesmo quando as doses nesses dias sejam o dobro daquelas tomadas diariamente.
A posologia sistêmica dos corticosteróides é extremamente variável, dependendo do composto empregado, da síndrome, da intensidade dos sintomas, da via de aplicação, etc.
Em relação às síndromes alérgicas, algumas considerações de ordem prática devem ser observadas:
As doses iniciais devem ser altas e mantidas por pouco tempo (um a três dias).
O tratamento deve ser de pouca duração.
Se houver necessidade de um tratamento prolongado, as doses devem ser diminuídas progressivamente até um mínimo que mantenha o paciente livre de sintomas.
Dê preferência, no período de manutenção os corticosteróides devem ser administrados em dias alternados.
Para as crianças, quando houver indicação formal as doses iniciais devem ser altas, aproximadamente iguais às do adulto.
As doses terapêuticas usuais dos corticosteróides são:
Corticosteróides em aerossol. Os aerossóis de beclametasona devem ser aplicados:
Adultos- 50 a 100 mmg, três a quatro vezes ao dia. A dose diária máxima permissível é de 1mg.
Crianças- 50 mmg, duas a três vezes por dia. Dose máxima permissível é de 0,5 mg por dia.
Corticosteróides injetáveis. Por via injetável deve-se empregar dose única. Se necessário, repetir três a quatro horas após.
Hidrocortisona:
- Adultos- 25 a 50 mg/Kg
- Crianças- 10 mg/Kg (máximo de 200 mg_
Betametasona:
Adultos- 4 a 8 mg por dose
- Crianças- 0,2 mg/Kg por dose
Corticosteróides orais. Os corticosteróides orais são prescritos em quatro, duas e preferencialmente uma dose diária. A dose única deve ser ministrada pela manhã.
Betametasona:
- Adultos- dose inicial: 2 a 3 mg por dia; dose manutenção: 0,5 a 1 mg por dia.
- Crianças- dose inicial 1 a 2 mg por dia; dose manutenção: 0,25 a 1 mg por dia.
Tabela de equivalência da atividade terapêutica.
Betametasona, 0,5 mg
Cortisona, 25 mg
Dexametasona, 0,75 mg
Fluorcortolona, 5 mg
Hidrocortisona, 20 mg
Metilprednisolona, 4 mg
Parametasona, 2 mg
Prednisolona, 5 mg
Prednisona, 5 mg
Triancinolona, 4 mg
Agonistas Beta-Adrenérgicos
As principais drogas que possuem propriedades broncodilatadoras disponíveis e freqüentemente utilizadas são os agonistas beta-adrenérgicos (simpáticomiméticos) e os inibidores da fosfodiesterase. Outros broncodilatadores, como anticolinérgicos, bloqueadores alfa-adrenérgicos, prostaglandinas, são de pouco uso clínico.
As aminas simpaticomiméticas têm a propriedade de reproduzir no organismo as ações e efeito do neuro-hormônio adrenérgico. Atuam através de dois mecanismos: fixando-se e estimulando o receptor adrenérgico, ou produzindo a liberação na terminação adrenérgica pós-ganglionar.
A broncodilatação obtida por essas substâncias é devida à atuação sobre os receptores do tipo beta-2 situados na musculatura dos bronquíolos. Quanto mais seletiva para os receptores beta-2 melhor será a droga adrenérgica, pois apresenta menos efeitos sob o sistema cardiovascular, ou seja, sobre os receptores beta-1-cardiovasculares.
Essa substância mais específica para os receptores beta-2 produzem, porém, queda de pressão arterial, podendo desencadear uma taquicardia sinusal reflexa.
A ação benéfica dos agonistas beta-adrenérgicos no tratamento da asma brônquica depende não apenas do efeito relaxante sobre a musculatura brônquica, mas também da ação inibidora sobre a reação alérgica.
Os principais adrenérgicos e suas doses terapêuticas são as seguintes aminas simpaticomiméticas.
Adrenalina: administrada por via parenteral, subcutânea ( 0,01 mg/Kg cada quatro horas, repetindo se necessário cada 1/2 hora) ou endovenosa ( 0,025 a 0,25 mg, injeção lenta), ou por via oral, nebulizações (0,2 a 0,3 mg por dose).
Isoproterenol: sublingual (5 a 20 mg cada quatro a seis horas), inalação (0,08 a 0,40 mg por dose, uma a três inalações no máximo oito vezes por dia). Em crianças a sublingual é administrada 0,3 mg/Kg cada quatro a seis horas.
Metaproterenol: via subcutânea e intramuscular (0,5 a 1 mg cada quatro a seis horas. Crianças 0,015 mg/Kg cada quatro a seis horas), via endovenosa (0,5 mg cada seis horas. Crianças 0,01 mg/Kg cada seis horas), via oral ( 10 a 20 mg cada seis horas. Crianças 0,4 mg cada seis horas).
Terbutalina: via subcutânea (0,25 a 0,5 mg quatro vezes por dia), via oral ( 2,5 a 5 mg duas a três vezes por dia), nebulizações ( 0,25 mg por inalação, oito vezes ao dia. Na crianças um nebulização a cada seis horas).
Salbutamol: via intramuscular ou subcutânea (0,5 mg), via endovenosa (0,25 mg), via oral (2 a 4 mg três ou quatro vezes ao dia. Crianças 0,1 a 0,15 mg/Kg cada oito horas), nebulizações (0,01 mg/ inalação, uma ou duas inalações cada quatro horas)
Fenoterol: via oral (2,5 a 5 mg três vezes ao dia. Crianças 0,2 mg/kg cada oito horas), nebulizações (0,2 mg/inalação, três inalações por dia no período de três horas)
Trimetoquinol: via oral (3 a 6 mg três vezes por dia. Crianças 1 mg por ano de idade por dia)
Efedrina: via oral (25 a 30 mg cada quatro a seis horas. Crianças 0,6 mg/kg cada quatro a seis horas)
Tratamento Imunoterápico
A dessensibilização para o tratamento das doenças alérgicas tem evoluído nesses últimos 60 anos. Começou com os pioneiros Noon e Freeman, quando trataram os primeiros doentes de febre do feno com vacinas de extrato de pólen. desde então surgiram novos conceitos e variações na técnica de preparo e tipos de vacinas.
Mecanismo da Imunoterapía
O mecanismo da dessensibilização ainda não está bem esclarecido. São conhecidas somente as mudanças imunológicas ocorridas durante o tratamento:
Aumento de IgG
Diminuição de IgE específica
Diminuição da atividade dos mastócitos e basófilos
Aumento de linfócitos T supressores.
Existem três hipóteses principais explicando o mecanismo da imunoterapia:
Hipótese dos anticorpos bloqueadores: Os anticorpos IgG teriam mais afinidade para os antígenos, capturando-os no fluido tecidual e impedindo que fossem atuar sobre os anticorpos IgE ou reagínicos fixados aos mastócitos e basófilos, evitando assim a degranulação destas células com a conseqüente liberação de substâncias vasoativas responsáveis pelos fenômenos alérgicos.
Hipótese de ação apenas sobre o linfócito T supressor: A imunoterapia provocaria inicialmente um aumento de produção de IgG que estimularia os linfócitos T supressores. Estes teriam uma ação negativa sobre os linfócitos B, inibindo a diferenciação destes em plasmócitos e conseqüentemente suprimindo ou diminuindo a produção de IgE. A melhora, mesmo depois de suspensa a dessensibilização, é explicada pelo fato de os linfócitos T possuírem memória imunológica e continuarem a suprimir a produção exagerada de IgE, mesmo depois de parada a vacinação.
Hipótese de estímulo do linfócito T supressor e/ou inibição do T estimulador: A exposição natural ao alérgeno leva a um estímulo direto do linfócito T supressor e/ou inibindo o linfócito T estimulador, tendo uma ação negativa sobre o linfócito B produtor IgE.
Métodos de dessensibilização:
Método Clássico: É o método comum, com aplicações de doses crescentes, dependentes da sensibilidade cutânea.
A dose inicial usada é de 0,1 ml de uma solução dez vezes mais fraca do que aquela mais diluída que deu a reação cutânea positiva.
As vacinas são aplicadas por via subcutânea, cada três a cinco dias com um aumento de 0,1 ml por vez, até atingir a dose de 1 ml. Será então iniciada nova série com concentração dez vezes mais forte, partindo de 0,1 ml. Surgindo reação no local a dose será diminuída ou mantida durante algumas aplicações. Por este método as vacinas são aplicadas em altas concentrações e mantidas no limiar da tolerância dos pacientes. Este limiar geralmente é de 0,5 ml de uma diluição 1:50.
Método das Microdoses: É o método em que as vacinas são aplicadas em altas diluições e iniciadas conforme a intensidade dos sintomas clínicos . As diluições usadas variam de 1:10.000 a 1:10.000.000.000, em média.
Método Intermediário: Pode ser adotado um método entre o clássico e o das microdoses, com bons resultados. Nessas vacinas os alérgenos estão em diluições variáveis de 1:1.000 a 1:10.000.000, de acordo com a intensidade da sensibilização pelos pacientes e seus componentes.
Tipos de vacinas usadas e suas inidicações
Vacinas de inalantes: Indicadas nos casos de asma brônquica, tosse alérgica, pigarro, rinites, faringites, traqueítes, sinusites, otites catarrais, conjuntivites e outras síndromes, quando provocadas pelos antígenos inalantes.
Vacinas bacterianas: Empregadas nos casos de asma brônquica, bronquites, tosse alérgica, rouquidão, pigarro, rinites, faringites, laringites, traqueítes, otites, urticárias, edema angioneurótico, dermografismo, prurigos, eritrodermais, colites, dores articulares, alergia física e outros casos, quando for comprovada a sensibilização a bactérias ou seus produtos.
Vacinas inalantes e bactérias das vias respiratórias: Usadas em casos de asma brônquica, rinites, faringites, tosses alérgicas, rouquidão, pigarro, catarro pós nasal, laringites, traqueítes, sinusites, otites catarrais, dermatites alérgicas e outras síndromes, quando houver sensibilização mista aos inalantes e bactérias.
Vacinas de alimentos: Possível indicação em sintomas no aparelho digestivo: colites, eructações, vômitos, náuseas, halitoses, sensação de plenitude gástrica, fermentação intestinal, cólicas abdominais e prurido anal; reações na pele: urticária, angioedema, pruridos, prurigos e eczemas; reações no aparelho respiratório: asma, rinite, tosse alérgica, rouquidão e outras síndromes.
Vacinas antimicóticas: Usadas na dessensibilização para micides e micoses.
Vacinas de antígeno de insetos: Para dessensibilização nos casos de estrófulo e outras reações a picadas de insetos.
Vacinas de histamina: Indicadas na cefaléia histamínica e em alguns casos de urticária e alergia aos agentes físicos.
Vacinas de vírus: Indicada no herpes simples.
Vacinas para dessensibiliazação inespecífica: Tem indicação, como tentativa de tratamento, em dessensibilização inespecífica em casos especiais de síndromes alérgicas, onde o alérgeno não foi identificado; em acne, furunculose, blefarites, foliculites e outras estafilococcias.
Concentração das vacinas
Os métodos mais usados são o de peso/volume, conteúdo de nitrogênio total, unidade de nitrogênio protéico, unidades Noon e estandardização biológica.
As vacinas devem ser aplicadas em diluições que variam de 1:50 a 1:100.000.000 ou mias, conforme o método de dessensibilização adotado. O preparo das soluções das vacinas é muito simples e assim realizado:
Soluções 1:10- anexar 0,5 ml da vacina ou antígeno concentrado em um frasco com 4,5 ml da solução diluidora adequada.
Solução 1:1000- injetar 0,5 ml da vacina a 1:10 em um frasco com 4,5 ml da solução diluidora.
Solução 1:1.000- injetar 0,5 ml da vacina a 1:100 em um frasco com 4,5 ml da solução diluidora.
Técnicas de dessensibilização
Entre as técnicas temos as diferentes vias de aplicação que podem ser: intradérmicas, subcutâneas, oral, sublingual, nasal, inalatória e epicutânea. Mas nem todas elas são utilizadas, algumas não tem resultados práticos. As mais utilizadas são apresentadas abaixo.
As vacinas de via oral ou sublinguais são aplicadas diariamente, pela manhã e à noite, com três gotas , deixando alguns segundos embaixo da língua e deglutindo.
Com as vacinas injetáveis aquosas inicia-se a dessensibilização de acordo com a intensidade dos sintomas ou com a reação cutânea aos testes. Geralmente começa-se com vacinas bem diluídas.
Duração da dessensibilização.
A dessensibilização em geral só é conseguida após dois a quatro anos de tratamento.
Após alguns meses de vacinação, estando o pacientes assintomático, as aplicações podem ter os intervalos aumentados, variando o número de dias com o tipo de vacina. Com intervalos maiores consegue-se continuar a dessensibilização por vários anos.
O término da dessensibilização é ditado pela ausência de sintomas por um ou dois anos na vigência da vacina
Alguns Fármacos Utilizados Em Imunoterapía
Nome Oficial Nome Comercial Agentes para imunização ativa
Vacina BCG
Toxóide tetânico
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_ Agentes para imunização passiva
imunoglobulina sérica, humana
imunoglobulina anti-hepatite B (humana )
Immu-G (nome EUA)
H-BIG (nome EUA) Imunoestimulantes
Vacina BCG
Lvemisol
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Stimamizol Imunossupressores
soro antilinfocítico (ALS)
azatioprina
ciclofosfamida
floxuridina
melfalano
mercaptopurina
metotrexato
prednisona
imunoglobulina RhD (humana)
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Imuran
Enduxan
FUDR (nome EUA)
Alkeran, Sarcoclorin
Mercaptine, Puri-Nethol
Methotrexate
Meticorten
RhoGAM Tratamento para reações alérgicas
anti-histamínicos
cromoglicato sódico
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Intal
Bibliografia
Farmacologia e terapêutica para Dentistas; Neidle E. A., Kroeger D. C., Yagiela J. A. Editora Guanabara Koogan, 1983.
Farmacologia Odontológica; Bazerque P.; Editorial Mundi, 1979.
Alergia Clínica; Lain Pontes de Carvalho e João Bosco Magalhães Rios; Editora Guanabara Koogan, 1982.
